Alzheimerin lääkeaineen (AD-lääkkeen) ehdokkaat: J147, CMS121, CAD31

Lähetetty 07/10/2022 by Tohtori Monique kirjoitti J147.

" Alzheimerin tauti, yleisin dementian syy, on eräänlainen dementia, joka aiheuttaa muisti-, ajattelu- ja käyttäytymisongelmia. Oireet ilmaantuvat yleensä vähitellen ja pahenevat ajan myötä, ja muuttuvat lopulta niin vakaviksi, että ne häiritsevät päivittäistä toimintaa. Alzheimerin tauti aiheuttaa 60–80 prosenttia dementiatapauksista. Ja monissa sairauksissa, kuten Alzheimerin taudissa (AD) ja syövässä, vanhuus on suurin riskitekijä. "

1. Mikä on Alzheimerin tauti ja geroprotektorit (GNP)
2. Alzheimerin taudin syy
3. Alzheimerin lääkkeen (AD-lääke) ehdokkaat: J147, CMS121, CAD31
4.Conclusion

1. Mikä on Alzheimerin tauti ja geroprotektorit (GNP)

Alzheimerin tauti on yleisin syy dementiaan, on eräänlainen dementia, joka aiheuttaa ongelmia muistin, ajattelun ja käyttäytymisen kanssa. Oireet kehittyvät yleensä hitaasti ja pahenevat ajan myötä ja muuttuvat tarpeeksi vakaviksi häiritsemään päivittäisiä tehtäviä.Alzheimerin tauti 60-prosenttiosuus dementiatapauksista 80-prosentteina. Vanhuus on suurin riskitekijä monille sairauksille, mukaan lukien Alzheimerin tauti (AD) ja syöpä.

Geroprotektorit, se on senoterapeuttinen, joka pyrkii vaikuttamaan ikääntymisen ja ikään liittyvien sairauksien perimmäisiin syihin ja siten pidentämään eläinten elinikää. New Salk -tutkimus on nyt tunnistanut näiden yhdisteiden ainutlaatuisen alaluokan, joka on nimetty geroneuroprotektoriksi (GNP), jotka ovat AD-lääkekandidaatteja ja hidastavat vanhenemisprosessia hiirissä.

( 9 21 13 )↗

2. Alzheimerin taudin syy

Tutkijoiden mielestä Alzheimerin taudille ei ole yhtä syytä. Kuinka saat Alzheimerin taudin? Tauti todennäköisesti kehittyy useista tekijöistä, kuten genetiikasta, elämäntavasta ja ympäristöstä. Tutkijat ovat tunnistaneet tekijöitä, jotka lisäävät Alzheimerin taudin riskiä. Vaikka joitain riskitekijöitä - ikä, sukututkimus ja perinnöllisyys - ei voida muuttaa, uusien todisteiden perusteella voi olla muita tekijöitä, joihin voimme vaikuttaa.

-Ikä

Suurin tunnettu Alzheimerin taudin riskitekijä on ikääntyminen, mutta Alzheimerin tauti ei ole normaali osa ikääntymistä. Vaikka ikä lisää riskiä, se ei ole suora syy Alzheimerin tautiin.

Useimmat taudista kärsivät henkilöt ovat 65-vuotiaita ja vanhempia. 65-vuotiaiden jälkeen Alzheimerin taudin riski kaksinkertaistuu viiden vuoden välein. 85-vuotiaiden jälkeen riski saavuttaa lähes kolmanneksen.

-Perhehistoria

Toinen vahva riskitekijä on perheen historia. Ne, joilla on vanhempi, veli tai sisar Alzheimerin taudilla, kehittävät taudin todennäköisemmin. Riski kasvaa, jos sairaus on useammalla kuin yhdellä perheenjäsenellä.

-Geneettinen (perinnöllisyys)

Tutkijat tietävät geenejä, jotka ovat mukana Alzheimerin taudissa. Kaksi ryhmää geenejä vaikuttaa siihen, kehittyykö ihminen tauti: riskigeenit ja deterministiset geenit.

-Päävamma

Pään vamman ja tulevan dementiariskin välillä on yhteys. Suojaa aivojasi taivuttamalla turvavyötäsi, pukeutumalla kypärään urheilun harrastamiseen ja "putoamattomuuteen".

-Heart-head-yhteys

Jotkut vahvimmista todisteista linkittävät aivojen terveyttä sydämen terveyteen. Tämä yhteys on järkevää, koska aivoja ravitsee yksi kehon rikkaimmista verisuonten verkostoista, ja sydän on vastuussa veren pumppaamisesta näiden verisuonten kautta aivoihin.

( 12 24 23 )↗

3. Alzheimerin lääkkeen (AD-lääke) ehdokkaat: J147, CMS121, CAD31

Nykyään Alzheimerin tauti on biolääketieteellisen tutkimuksen eturintamassa. Tutkijat pyrkivät paljastamaan mahdollisimman monet Alzheimerin taudin ja muiden dementioiden näkökohdat. Jotkut merkittävimmistä edistysaskeleista ovat paljastaneet, miten Alzheimerin tauti vaikuttaa aivoihin. Toivon, että tämä parempi ymmärrys johtaa uusiin hoitoihin. Monia mahdollisia lähestymistapoja tutkitaan tällä hetkellä maailmanlaajuisesti.

Laihtuminen lääke 2,4-Dinitrofenoli (DNP) hyötyä kehonrakennus

Salkin Cellular Neurobiology Laboratory aloitti kahdella kemikaalilla, jotka löytyvät kasveista, jotka ovat osoittaneet lääkkeellisiä ominaisuuksia: fisetin, luonnollinen tuote, joka on peräisin hedelmistä ja vihanneksista, ja kurkumiini, curry-mauste kurkusta. Näiden joukosta joukkue syntetisoi kolme AD-lääke ehdokkaat, jotka perustuvat niiden kykyyn suojata hermosoluja ikääntyviin aivoihin liittyvistä moninkertaisista toksisuuksista. Laboratorio osoitti, että nämä kolme synteettistä ehdokasta (tunnetaan nimellä CMS121, CAD31 ja J147), samoin kuin fisetiini ja kurkumiini, vähentivät ikääntymisen molekyylimarkkereita sekä dementiaa ja pidentivät hiirien tai kärpästen elinaikaa.

Tärkeää on, että ryhmä osoitti, että näiden AD-lääkekandidaattien käyttämät molekyylireitit ovat samat kuin kaksi muuta hyvin tutkittua synteettistä yhdistettä, joiden tiedetään pidentävän monien eläinten elinikää. Tästä syystä ja aiempien tutkimustensa tulosten perusteella tiimi sanoo fisetin, kurkumiini ja kolme AD-lääkekandidaattia, jotka kaikki täyttävät geroneuroprotektorien määritelmän.

Muut laboratoriotutkimukset määrittävät, vaikuttavatko nämä yhdisteet aivojen ulkopuolella oleviin elimiin. ”Jos näillä lääkkeillä on hyötyä muille kehon järjestelmille, kuten munuaisfunktion ylläpitämiselle ja lihasten yleiselle terveydelle, niitä voidaan käyttää lisävälineinä ikääntymisen sairauksien hoitamiseksi tai ehkäisemiseksi”, Schubert sanoo.

- Alzheimerin taudin (AD-lääke) ehdokkaat: J147

Curcumin, Intian curry-mausteen kurkuma, on tärkein ainesosa, joka vähentää tulehdusta, ROS-tuotantoa, amyloidimyrkyllisyyttä ja eksitotoksisuutta, ja on erittäin tehokas AD: n jyrsijämalleissa. Kurkumiinilla on kuitenkin hyvin alhainen neurotrofinen aktiivisuus, heikko biologinen hyötyosuus ja huono aivojen penetraatio. Kurkumiinin neurotrofisen aktiivisuuden ja metabolisen stabiilisuuden parantamiseksi käytimme SAR-ohjattua iteratiivista kemiaa parantamaan farmakologisia ominaisuuksia ja samalla lisäämällä sen tehoa ja biologisten aktiivisuuksien näkökohtia. Aluksi kurkumiinin erittäin labiili diketo-järjestelmä modifioitiin pyratsoliksi CNB-001: n valmistamiseksi, jolla oli parempi stabiilisuus ja neuroprotektiivinen aktiivisuus kurkumiinin suhteen. Ryhmien systemaattinen etsintä CNB-001: n kolmesta fenyylirenkaasta paljasti, että hydroksyyliryhmät eivät ole välttämättömiä aktiivisuuden kannalta seitsemässä seulontamäärityksessä. Kahden metyyliryhmän lisääminen pyratsoliin kiinnittyneeseen fenyylirenkaaseen johti CNB-023: iin, jolla oli parempi teho CNB-001: n suhteen. CNB-023 on kuitenkin erittäin lipofiilinen (cLogP = 7.66), ja yhdisteillä, joilla on suuri lipofiilisyys, on useita velvoitteita. Lipofiilisyyden vähentämiseksi ja aktiivisuuden vähimmäisrakenteellisten vaatimusten tunnistamiseksi yksi kahdesta cinnamyyliryhmästä poistettiin ja lisäoptimointi johti erittäin voimakkaaseen pieneen molekyyliin J147. J147 on 5 – 10 kertaa tehokkaampi kaikissa seulontamäärityksissä kuin CNB-001, kun taas kurkumiinilla on vähän tai ei lainkaan aktiivisuutta missään määrityksessä. J147 ei ole vain voimakas, vaan sillä on myös hyvät fysikaalis-kemialliset ominaisuudet (MW = 350, cLogP = 4.5, tPSA = 42). J147 (1146963-51-0) on tutkittu laajasti normaaleissa ja AD-malleissa, joissa sillä on erinomainen terapeuttinen teho.

Joku huoli, joka tekee J147: n, voidaan hajottaa aromaattisiksi amiineiksi / hydratsiineiksi, jotka ovat mahdollisesti syöpää aiheuttavia. Tämän mahdollisuuden tutkimiseksi J147: n metabolista stabiilisuutta tutkittiin mikrosomeissa, hiiren plasmassa ja in vivo. Sen osoitettiin J147 (1146963-51-0) ei hajoa aromaattisiksi amiineiksi tai hydratsiineiksi, että teline on poikkeuksellisen stabiili ja että sitä modifioidaan kahdeksi tai kolmeksi oksidatiiviseksi metaboliitiksi ihmisen, hiiren, rotan, apinan ja koiran mikrosomeissa. Näiden metaboliittien turvallisuuden tutkimiseksi olemme syntetisoineet kaikki kolme ihmisen maksan mikrosomaalista metaboliittia ja määrittäneet ne biologiseen aktiivisuuteen neuroprotektion määrityksissä. Mikään näistä metaboliiteista ei ole myrkyllistä, ja monilla metaboliiteilla on biologisia vaikutuksia, jotka ovat samanlaisia kuin J147.

- Alzheimerin taudin (AD-lääke) ehdokkaat: CMS121

CMS121 on johdannainen fisetin. Viime vuosina olemme osoittaneet, että flavonoidi fisetiini on oraalisesti aktiivinen, neuroprotektiivinen ja kognitiota parantava molekyyli useissa keskushermostosairauksien eläinmalleissa. Fisetiinillä on suora antioksidanttiaktiivisuus ja se voi ylläpitää GSH: n solunsisäistä tasoa stressin aikana. Lisäksi fisetiinillä on sekä neurotrofista että anti-inflammatorista vaikutusta. Tämä laaja toimintavalikoima viittaa siihen, että fisetiinillä on kyky vähentää useisiin häiriöihin liittyvän neurologisen toiminnan menetystä. Sen suhteellisen korkea EC50 solupohjaisissa määrityksissä (2–5 μM), matala lipofiilisyys (cLogP 1.24), korkea tPSA (107) ja huono biologinen hyötyosuus ovat kuitenkin rajoittaneet fisetiiniä jatkokehitykseen lääkekandidaattina.

Haasteena oli parantaa fisetiinin tehoa useissa neuroprotektiivisissa reiteissä, samalla kun sen fysikaalis-kemialliset ominaisuudet muuttuvat paremmin onnistuneiden CNS-lääkkeiden (molekyylipaino <400, cLogP <5, tPSA <90, HBD <3, HBA ≤ 7) .Kaksi eri lähestymistapaa käytettiin fisetiinin parantamiseen. Ensimmäisessä muunnettiin erilaisia hydroksyyliryhmiä järjestelmällisesti mahdollisten sulfaatti- / glukuronidaattimetaboliittien poistamiseksi. Toisessa lähestymistavassa flavonirakenne muutettiin kinoliiniksi ja samalla säilytettiin fisetinin keskeiset rakenteelliset elementit. Monitahoisten lääkkeiden löytämismenetelmiensä avulla olemme luoneet useita johdannaisia, joilla on huomattavasti parannettuja aktiviteetteja neuroprotektiivisessa oksytoosissa ja in vitro iskemian määritykset. Fisetiinin kolme lisäaktiviteettia säilytettiin johdannaisissa, mukaan lukien GSH: n ylläpito, bakteerien lipopolysakkaridin (LPS) indusoiman mikrogliumin aktivaation estäminen ja PC12-solujen erilaistuminen, neurotrofisen aktiivisuuden mitta. Flavonijohdannainen CMS-140 ja kinolonijohdannainen CMS-121 ovat vastaavasti 600 ja 400-kertaa voimakkaampia kuin fisetiini iskemian määrityksessä (kuvio. Siten on mahdollista ylläpitää polyfenolin monitoimilaatuja parantamalla sekä fysiokemiallista että yhdisteen farmakologiset ominaisuudet.

- Alzheimerin taudin (AD-lääke) ehdokkaat: CAD31

Kaikki CAD31in fysiologiset vaikutukset olivat suotuisat joidenkin myrkyllisten tapahtumien ehkäisemiseksi ikääntyneisiin neurodegeneratiivisiin sairauksiin.

CAD31 on Alzheimerin taudin (AD) lääkekandidaatti, joka valittiin sen kyvyn perusteella, joka stimuloi ihmisen alkion kantasolupohjaisten hermosolujen esiastesolujen replikaatiota sekä APPswe / PS1AE9 AD -hiirissä. CAD-31: n siirtämiseksi kohti klinikkaa suoritettiin kokeita sen neuroprotektiivisten ja farmakologisten ominaisuuksien määrittämiseksi sekä sen terapeuttisen tehokkuuden määrittämiseksi AD: n tiukassa hiirimallissa.

CAD31illa on voimakkaita neuroprotektiivisia ominaisuuksia kuudessa erillisessä hermosolumäärityksessä, jotka jäljittelevät vanhoissa aivoissa havaittuja toksisuutta. Farmakologiset ja alustavat toksikologiset tutkimukset osoittavat, että CAD31 on aivojen penetraatio ja todennäköisesti turvallinen. Kun 1-ikäisiä vanhoja oireenmukaisia APPswe / PS9AE10 AD -hiiriä syötetään 3-hoitoaikana kuukaudessa taudin terapeuttisessa mallissa, muistin alijäämän ja aivojen tulehduksen väheneminen sekä lisääntynyt ilmentyminen lisääntyivät. synaptiset proteiinit. Pienimolekyyliset aineenvaihduntatiedot aivoista ja plasmasta osoittivat, että CAD-31in suurin vaikutus keskittyy rasvahappojen aineenvaihduntaan ja tulehdukseen. Geeniekspressiotietojen polkuanalyysi osoitti, että CAD-31: lla oli merkittäviä vaikutuksia synapsien muodostumiseen ja AD-energia-aineenvaihduntaan.

( 16 34 25 )↗

4.Conclusion

Tutkimusryhmä keskittyy nyt kahden GNP: n saamiseen ihmisen kliinisiin tutkimuksiin. Fisetiinijohdannainen CMS121 on parhaillaan eläinten toksisuustutkimuksissa, joita tarvitaan FDA: n hyväksynnän aloittamiseksi kliinisissä tutkimuksissa. Kurkumiinijohdannainen, J147, on FDA: n tarkistuksessa, joka koskee ensi vuoden alussa tehtyjen kliinisten tutkimusten aloittamista. Ryhmä aikoo sisällyttää biokemiallisia merkkiaineita ikääntymiseen kliinisiin tutkimuksiin, jotta voidaan määrittää mahdolliset geroprotektiiviset vaikutukset. Tutkijat sanovat, että näiden AD-lääkekandidaattien löytäminen vahvistaa lääkkeen löytämismallin, jonka ne ovat kehittäneet uskottavana menetelmänä tunnistaa lisää BKTL-yhdisteet jotka edistävät terveellistä ikääntymistä. Tämä voisi nopeuttaa suuresti ikääntymisen sairauksien hoitoon tarkoitettujen lääkkeiden putkilinjaa, josta ei ole parannuskeinoja.

AASraw on ammattimainen J147-, CMS121-, CAD31-jauheiden valmistaja, jonka tukena on riippumaton laboratorio ja suuri tehdas, kaikki tuotanto tapahtuu CGMP-säännösten ja seurattavan laadunvalvontajärjestelmän mukaisesti. Toimitusjärjestelmä on vakaa, sekä vähittäis- että tukkutilaukset hyväksytään.Tervetuloa oppimaan lisätietoja AASrawsta!

Tavoita minut nyt

Tämän artikkelin kirjoittaja:

Tohtori Monique Hong valmistui UK Imperial Collegen Lontoon lääketieteellisestä tiedekunnasta

Tieteellinen aikakauslehti Kirjoittaja:

1. Chen-yi Cheng
Lääketieteellinen peruskoulu, Xinxiang Medical University, Xinxiang, Henan 453003, Kiina
2. Guoheng Zhong
Bioland Laboratory (Guangzhou Regenerative Medicine and Health Guangdongin laboratorio), Guangzhou, 510005, Kiina
3. Hanika Rizo
Maatieteiden laitos, Ottawa-Carleton Geoscience Centre, Carleton University, Ottawa, ON, K1S 5B6, Kanada
4. Bing Z. Carter PhD
University of Texas MD Anderson Cancer Center, Dept of Leukemia, 1515 Holcombe Blvd, Houston, TX 77030, USA

5.Jeffrey A. Herron

Kemian ja biologisen tekniikan laitos, University of Wisconsin-Madison, Madison, WI 53706, USA
Tämä lääkäri/tieteilijä ei missään tapauksessa tue tai suosittele tämän tuotteen ostamista, myyntiä tai käyttöä mistään syystä. Aasraw'lla ei ole minkäänlaista suhdetta tai suhdetta tähän lääkäriin, epäsuorasti tai muuten. Tämän tohtorin lainaamisen tarkoituksena on tunnustaa, tunnustaa ja ylistää tämän aineen parissa työskentelevien tiedemiesten kattavaa tutkimus- ja kehitystyötä.

Viitteet

[1] Goedert M, Spillantini MG. Vuosisata Alzheimerin tautia. Tiede. 2006; 314:777–781. doi: 10.1126/tiede.1132814.[2] McKeith I, Cummings J. Käyttäytymismuutokset ja psykologiset oireet dementiahäiriöissä. Lancet Neurol. 2005; 4:735–742. doi: 10.1016/S1474-4422(05)70219-2.

[3] Haas C. Alzheimerin taudin hoitovaihtoehtojen strategiat, kehitys ja sudenkuopat. J Alzheimers Dis. 2012; 28:241–281.

[4] Rafii MS, Aisen PS. Viimeaikainen kehitys Alzheimerin taudin hoidossa. BMC Med. 2009; 7:7. doi: 10.1186/1741-7015-7-7.

[5] Liu Y, Dargusch R, Maher P, Schubert D. Kurkumiinin laajalti neuroprotektiivinen johdannainen. J Neurochem. 2008; 105:1336–1345. doi: 10.1111/j.1471-4159.2008.05236.x.

[6] Lim GP, Chu T, Yang F, Beech W, Frautschy SA, Cole GM. Currymauste kurkumiini vähentää oksidatiivisia vaurioita ja amyloidipatologiaa Alzheimerin siirtogeenisessä hiiressä. J Neurosci. 2001;21:8370–8377.

[7] Belzung C, Griebel G. Normaalin ja patologisen ahdistuneisuuden kaltaisen käyttäytymisen mittaaminen hiirillä: katsaus. Behav Brain Res. 2001; 125:141–149. doi: 10.1016/S0166-4328(01)00291-1.

[8] Thompson RF, Krupa DJ. Muistijälkien järjestäytyminen nisäkkään aivoissa. Annu Rev Neurosci. 1994;17:519–549. doi: 10.1146/annurev.ne.17.030194.002511.

[9] Maren S, Fanselow MS. Amygdala ja pelon ehtiminen: onko pähkinä murtunut? Neuroni. 1996;16:237–240. doi: 10.1016/S0896-6273(00)80041-0.

[10] Rogan MT, LeDoux JE. Tunteet: järjestelmät, solut, synaptinen plastisuus. Cell. 1996;85:469–475. doi: 10.1016/S0092-8674(00)81247-7.

[11] Davis JB, Maher P. Proteiinikinaasi C:n aktivaatio estää glutamaatin aiheuttamaa sytotoksisuutta hermosolujen solulinjassa. Brain Res. 1994; 652:169–173. doi: 10.1016/0006-8993(94)90334-4.

[12] Tan S, Sagara Y, Liu Y, Maher P, Schubert D. Reaktiivisten happilajien tuotannon säätely ohjelmoidun solukuoleman aikana. J Cell Biol. 1998; 141:1423–1432. doi: 10.1083/jcb.141.6.1423.

[13] Golde TE, Schneider LS, Koo EH. Anti-abeta-terapiat Alzheimerin taudissa: paradigman muutoksen tarve. Neuroni. 2011;69:203–213. doi: 10.1016/j.neuron.2011.01.002.

[14] Piispa NA, Lu T, Yankner BA. Ikääntymisen ja kognitiivisen heikkenemisen hermomekanismit. Luonto. 2010; 464:529–535. doi: 10.1038/luonto08983.

[15] Schubert D. Adheesion mahdollinen rooli synaptisessa modifikaatiossa. Trends Neurosci. 1991;14:127–130. doi: 10.1016/0166-2236(91)90078-9.

1 Likes

49529 Näkymät

saatat pitää myös

Kommenttien lisääminen on estetty.